2021年肌萎缩侧索硬化下运动神经元损伤临床评估方法进展(全文)

2021年肌萎缩侧索硬化下运动神经元损伤临床评估方法进展（全文）

肌萎缩侧索硬化（amytrophic lateral sclerosis，ALS）是一种累及上运动神经元（upper motorneuron，UMN；大脑皮质运动区锥体细胞）和下运动神经元（lower motor neuron，LMN；脑神经核、脊髓前角细胞）的神经系统变性疾病，主要病理改变是运动神经元的减少和残存神经元的变性，临床主要表现为球部（延髓）支配的肌肉和四肢、躯干肌肉无力和萎缩，最终进展至呼吸肌无力而死亡。ALS的UMN和LMN 之间存在复杂的相互作用，LMN损害是ALS的重要的病理生理过程。LMN损害与ALS病情严重程度和病程进展密切相关，评估LMN损害可以帮助诊断、临床分型、判断预后，并且能够评估药物试验的疗效，对临床和科研均有重要意义。目前在传统肌电图检查的基础上，又发展出一些新的检查和评价方法。本文对ALS下运动神经元损伤的临床评估方法研究进展进行综述。

1 ALS的起源和传播

ALS起源于上运动神经元还是下运动神经元仍然存在较多争议。在神经元－神经元假说中，一直存在顺轴突（dying forward）损害与逆轴突（dying backward）损害两种进展方式的争论，前者认为ALS首先出现上运动神经元受累，沿皮质锥体细胞轴突顺向传播至脊髓前角细胞，而后者认为ALS早期即有下运动神经元功能障碍，这种功能改变可能是从周围

神经的远端（突触前神经末梢、神经肌肉接头或者远端轴突）开始，逐渐进展至近端，最长和最大的运动轴突首先受累，随后近端更多的轴突受到累及，这种现象可能与运动神经远端代谢改变和轴浆运输减少有关。逆轴突损害的假说可以很好解释为什么ALS患者远端例如手或足肌肉常见首先受累，但不能解释延髓起病或者与远端肌肉同节段神经支配的椎旁肌肉早期受累的现象。另有一种细胞－细胞假说，该假说认为ALS起源于同一部位的上下运动神经元，同时各自沿着不同解剖结构传播，即上运动神经元向相邻运动皮质细胞，下运动神经元向相邻脊髓前角细胞进展。在脊髓中，支配远端肌肉的前角细胞位于颈膨大和腰膨大外侧，支配近端或中轴肌肉的前角细胞位于内侧，有人认为这种排列的顺序可能与疾病传播模式有关。

2 ALS的LMN损伤

ALS的LMN损伤主要病理改变是脊髓前角细胞的变性和丢失，近来大量的研究报道提出前角细胞的变性是由于早期皮质运动神经过度兴奋引起，由于LMN的超极化受到皮质下行传导输入调节，长时间和高频率的皮质兴奋发放引起LMN过度超极化，导致神经损伤。ALS患者中常见的分裂手（split hand）的现象，即选择性的手部肌肉损害，其拇短展肌和第一骨间肌受累重于小指展肌，该现象支持皮质兴奋性理论。经颅磁刺激检查发现ALS中支配大鱼际肌的皮质脊髓束受累程度重于支配小鱼际肌的皮质脊髓束，支持皮质运动功能异常参与了ALS分裂手现象。兴奋性

氨基酸的毒性作用与LMN易损性相关，运动神经元表达的离子通道，尤其是配体门控兴奋性氨基酸离子通道功能障碍可能导致兴奋性氨基酸毒性增加，引起神经损伤。动物模型发现在ALS疾病早期阶段，在脊髓前角细胞丢失之前，神经突触、神经肌肉接头和远端轴突已经开始出现功能异常，此时脊髓前角运动神经元数量并没有明显减少，提示LMN的病理变化可能从远端开始，逐渐向近端发展，进而导致前角细胞变性和丢失。另外，ALS 的LMN损害还表现出突触特异性，快速易疲劳的神经突触更容易早期受累，提示突触特异性与LMN早期损害相关。

3 ALS下运动神经元损伤的临床评估方法进展

3.1 束颤电位（fasciculation potentials，FPs）

FPs是运动单位的自发放电，其触发涉及从运动皮层到远端神经末梢不同的机制。FPs通常被认为是ALS患者肌电图上的早期典型改变，可以反映运动单位的早期功能障碍，出现时间早于其他肌电图异常。ALS相关的FPs波形具有多时相、时限长，发放频率慢的特点，而且波形不稳定，常表现出增加的抖动（Jitter）。这种形态学特征可以作为ALS诊断的生物标志物。在Awaji诊断标准中将FPs纳入ALS的电生理诊断标准，使ALS诊断的敏感性得到提高。尤其当FPs出现在既有失神经支配现象又有慢性神经再生现象的肌肉时更具有诊断意义，而若临床查体没有发现肌肉束颤现象或电生理检查没有发现束颤电位，则应怀疑ALS的诊断是否正

确。值得关注的是健康人有时也可以出现FPs，称为良性FPs，其形态单一、时限短、波幅小，波形稳定，且不伴有其他神经源性损害的表现，这些特点可与异常FPs鉴别。但临床如果发现患者出现广泛的FPs，即使没有神经功能缺损，也应该进行随访以排除ALS。由于ALS相关FPs的发放频率可能很慢，在终板肌肉上使用表面活化电极可使其更容易被检测到。

3.2 复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）

CMAP是超强刺激后神经中所有运动轴突的同时去极化引起。CMAP 通过波幅和面积来衡量大小，是功能性运动单位数量的替代指标，可反映LMN损伤和LMN损伤后的神经重新再支配（reinnervation）。慢性LMN 损伤有足够代偿时间产生神经再支配，可产生CMAP正常的运动电位。而在LMN损伤快速进展的情况下，功能性神经再支配作用有限，当运动单位数量减少到正常的50％以下时，CMAP的波幅和面积均趋于减少。CMAP可用于追踪疾病进展，但因为神经再支配作用的影响，对于病情进展相对较慢的ALS患者，CMAP的变化对运动神经元损失的检测敏感性不如其他技术。目前，已有临床试验采用多组肌肉的CMAP波幅总和的变化研究ALS发展。Eisen等的研究中描述了一种新方法，通过逐渐递增刺激强度，记录从低阈值至高阈值轴突募集运动单位得出的指数曲线，该曲线能够了解运动单位存活的数量，并且从响应增量的大小可以估计运动单位的大小，但这种方法的灵敏性和可靠性尚不明确，仍待进一步研究。

尽管CMAP波幅的下降不能完全反映运动神经元的丢失情况，但它是ALS 神经传导检查中的重要指标，是开发其他电生理指标的基础。而且，基于LMM功能障碍先出现在神经远端的假说，CMAP下降可能反映下运动神经轴索早期损害情况，故对研究ALS疾病进程仍具有重要意义。

3.3 神经生理指数（neurophysiological Index，NI）

由于CMAP测量的局限性，目前已开发了若干新的电生理指标，其中之一是NI。NI是2000年de Carvalho等首先提出的一种评估方法，通过将CMAP波幅除以远端运动潜伏期并乘以F波的频率得到NI值，以此评估LMN 损害的程度。CMAP反映失神经和神经再支配，远端运动潜伏期反映运动轴突末端的退化，F波反映前角细胞的兴奋性，随着ALS病情进展，LMN损伤逐渐加重，出现CMAP波幅降低，远端运动潜伏期增加，F波数量减少的变化。因此该方法的优势是将被研究的神经－肌肉系统的电生理指标表示为一个整体值，综合评估LMN的损害。目前大多数研究选取尺神经支配的小指展肌（ADM）作为检测部位，研究者倾向认为尺神经在ALS疾病进程中相对保留较好，可以作为长期随访的检测部位。NI还可以用于ALS患者病情进展速度的评估，一项研究观察了进展迅速和进展缓慢的两组ALS患者，以6个月和1年为观察期，将尺神经NI与其他变量包括ALS功能量表评分、用力肺活量、肌力评分进行比较，发现尺神经NI对于ALS病情进展速度的判断较其他变量敏感性更高。

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