生物化学、化学生物学、分子生物学,三者联系与区别

一、生物化学、化学生物学、分子生物学，三者联系与区别 欧洲化学生物学的一个专门刊名为ChemBioChem刊物，这部刊物在我所阅读的文献中被反复提及，我查到该文献的两位主编分别是Jean-Marie Lehn教授和Alan R. Fersht教授，他们在诠释刊物的宗旨[1]时指出：ChemBioChem意指化学生物学和生物化学，其使命是涵盖从复杂的碳水化合物、多肽蛋白质到DNA/RNA，从组合化学、组合生物学到信号传导，从催化抗体到蛋白质折叠，从生物信息学和结构生物学到药物设计，这一范围宽广而欣欣向荣的学科领域。既然化学生物学涵盖面这么广泛，它到底和其它学科之间怎么区分呢？

想到拿这个题目出来介绍是因为这是我在第一节课课堂讨论中的内容，我们小组所参考的文献主要是关于对化学生物学这门学科的认识，化学生物学的分析手段以及一些新的研究进展，比如药物开发和寻找药物靶点。当时课堂上对于题目中三者展开过热烈讨论，作为新兴学科的化学生物学，研究的是小分子作为工具解决生物学问题的学科，它如何从生物化学和分子生物学中分别出来，这也是我自己最开始产生过矛盾的问题，这里我结合所查阅的文献谈一下自己的理解。

1.1 生物化学(Biological Chemistry)

生物化学是研究生命物质的化学组成、结构、化学现象及生命过程中各种化学变化的生物学分支学科[1]。根据一些生物化学的书我归纳了一下，其研究的基本内容包括对生物体的化学组成的鉴定，对

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新陈代谢与代谢调节控制，生物大分子的结构与功能测定，以及研究酶催化，生物膜和生物力学，激素与维生素，生命的起源与进化。

生物化学对其他各门生物学科的深刻影响首先反映在与其关系比较密切的细胞学、微生物学、遗传学、生理学等领域。通过对生物高分子结构与功能进行的深入研究，揭示了生物体物质代谢、能量转换、遗传信息传递、光合作用、神经传导、肌肉收缩、激素作用、免疫和细胞间通讯等许多奥秘，使人们对生命本质的认识跃进到一个崭新的阶段。(摘自http://baike.http://m.njliaohua.com//view/253496.htm) 1.2 化学生物学（Chemical Biology）

化学生物学是使用小分子作为工具解决生物学的问题或通过干扰/调节正常过程了解蛋白质的功能[1]。曾看到过一篇关于介绍化学生物学的奠基人Schreiber的文章，他曾经指出：―化学生物学是对分子生物学的有力补充，分子生物学采用定点突变的方法来改变生物分子如蛋白质和核酸的功能；而化学生物学是采用化学的手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能

[2]

。‖

化学生物学是近年来出现的新兴研究领域，它融合了化学、生物

学、物理学、信息科学等多个相关学科的理论、技术和研究方法，是一个有活力、有应用前景的新学科。它主要研究的内容包括[3]：

1 化学遗传学—采用小分子活性化合物作为探针,探索和调控细胞过程

(1)基因表达的小分子调控

2

(2)细胞周期的小分子调控研究 (3)细胞信号转导的小分子调控

2 生物体系的小分子调控中,分子识别和分子间相互作用的化学基础研究

从自然界发现新的生物活性物质,寻找它们在生物体中的靶位点,研究小分子与生物大分子之间的相互作用、构效关系和作用机制,进一步在分子和化学键水平上研究它们在调控生理过程中的分子识别、信息传递

3 分子进化及其系统工程的研究 (1)分子进化是研究生命起源的重要内容

(2)研究天然化合物的生物合成途径,揭示通过DNA、RNA、蛋白质和糖等生物大分子的突变和选择改变生物表型和性状进化的分子机制。

1.3 分子生物学(Molecular Biology)

分子生物学是在分子水平上研究生命现象的科学。研究生物大分子(核酸、蛋白质)的结构、功能和生物合成等，从这些方面来阐明各种生命现象的本质。研究内容包括各种生命过程如光合作用、发育的分子机制、神经活动的机理、癌的发生等。自20世纪50年代以来，分子生物学是生物学的前沿与生长点，其主要研究领域包括蛋白质体系、蛋白质-核酸体系 (中心是分子遗传学)和蛋白质—脂质体系（即生物膜）。(摘自http://baike.http://m.njliaohua.com//view/2461.htm） 1.4 三者之间的联系与区别

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联系：化学生物学虽然目前探讨比较热烈,但它仍然是一个新的、定义不太明确的领域,化学生物学这个名词对于不同的人有不同的含义。从它与其它学科的联系来看,化学生物学是化学生物学是一门新兴的交叉学科，它利用化学的理论、研究方法和手段来探索生物医学问题的科学，很好结合了的化学知识和生物学知识，与生物化学和分子生物学等学科有着非常密切的联系。这种理解与生物化学和分子生物学的含义有较大的重叠,它强调的是化学与生物学的交叉与融合[2]。

由此看来必须给化学生物学下一个好的定义，才能将它们很好的区分。之前已经提到Schreiber的定义是化学生物学是―采用化学的手段,如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子功能‖，这是化学生物学的核心。因此，化学生物学的中心任务[2]是采用小分子达到对生物通路的调控。合成和筛选生物活性小分子，从生物活性小分子出发寻找它们的生物靶分子，来研究活性小分子与生物靶分子相互作用、分子识别、信息传递、生命过程的小分子调控机制及发现新颖药物是化学生物学的研究关键。

区别：在了解了化学生物学的定义和内涵之后，就不难区分三者的差别了：

生物化学更强调的是描述生命的化学本质，比如对生物体的化学组成的鉴定，对生物大分子的结构与功能测定，我认为它更偏向于生物，范围也更广泛些，探讨更多的是关于生物体的化学组成结构，以及作用过程的化学本质和机理；

分子生物学是从分子水平研究生命现象的，比如生物大分子的结

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构与功能，以及化学合成（光合作用等）。采用定点突变的方法来改变生物分子如蛋白质和核酸的功能，所谓定点突变

(http://baike.http://m.njliaohua.com//view/274624.htm?fr=ala0_1_1)是指通过聚合酶链式反应（PCR）等方法向目的DNA片段（可以是基因组，也可以是质粒）中引入所需变化（通常是表征有利方向的变化），包括碱基的添加、删除、点突变等。定点突变能迅速、高效的提高DNA所表达的目的蛋白的性状及表征。分子生物学探讨了有关基因表达和细胞发育和分化的调控的分子机制,以及阐明生物分子间相互识别、相互作用和信号转导的基本化学原理等一系列问题，我认为它站在了一个更加微观的角度上；

而化学生物学是对生物化学、分子生物学的有力补充，化学生物学上采用化学的手段，如用外源性活性小分子——天然化合物,或以天然化合物为模板设计合成而创制的天然化合物类的新颖分子作为探针,去探讨生物体中的分子间相互作用和细胞发育与分化的调控作用及其所包含的分子机制，所以它应该更加侧重对生物体的调控，应用范围和前两者不同。

三者之间存在着研究方向和思维方式的不同，但是三者之间又是相辅相成，互为补充和发展前提的，只有三门学科得共同的进步，化学生物学的研究才能迈上一个新的台阶。

二、中外化学生物学教学对比

由于化学生物学是一门多交叉学科，同时又是新兴学科，教学历

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史比较短，不像其他课程的教学那样有成熟的教学大纲及知识点体系，所以我对化学生物学这门课的教学形式产生过好奇，因为之前也做过关于本校与国外排名位居前列的院校在生物医学工程上的对比调研，所以结合经验和文献，对中西方化学生物学教学作了简单的对比分析，希望通过比较对自身是一个提高，并能更好了解如何学好这门课。

表一 中外化学生物学教学对比[3-5]

? 湖北大学最早于1997年开始招生的理科化学生? 1995年Harvard大学率先物学基础科学研究与教学将其化学系改名为化学与化人才培养试点班 学生物学系(Department of ? 2003年厦门大学开始招Chemistry 开设时间 收化学生物学本科生；同年Biology) 清华大学开设化学—生物? 1996年美国加州Scripps学基础科学班招收本科生 研究所成立了Skaggs化学生? 2001年中国科学院化学物学研究所。 研究所建立了化学生物学 联合实验室，同年中国化学会化学生物学专业委员会成立

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国内 国外 and Chemical

设立了化学生物学硕士和课程对博士研究生培养专业后，开象 始面向本科生 ? 包括化学类和生物类两方面的 课程 ? 哈佛大学模式：理论课和? 与交叉学科相适应的课实验课俱全，还开设了很程占较 多各有侧重的课程 大比重 ? 加州大学伯克利分校模课程设置 ? 设置了一些与学科拓展式：1）知识性学习；2）相关的 某些领域进行深入讲解；选修课程 ? 较多学校实验课程采取综合化 实验课并开 学实验中设置化学生物学 实验部分或者单独开设化学生物学综合实验

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主要是研究生,并且要求具有良好的化学和生物学背景, 3）专题研讨 ? 耶鲁大学模式：理论课和

? 《化学生物学导论》(化工出版社；马林、古练权主编) 教材选择是多样化的,没有统? 《化学生物学与生物技一的标准,界限也比较模糊。术》(科学出版社；申泮文教材选主编) 择 ? 实验教材：《化学生物学材,大多数是选择与其教学内实验教程》(化工出版社；容相关的教材。 沃尔德曼、詹宁编；方唯硕、赵颖、肖志艳译) 以上仅供参考 化学专业仍是其主导专业，主要是有机化学，生物化学、先修要在此基础之上来加强生物分子生物学、物理化学等可以求 学知识。 一般了解 低年级课程有普通生涉及领域 为―化学生物学‖的书作为教没有一所大学采用直接命名物学、化学原理，高年级有 课题集中在生物体内的有机化学、物理化学、生物信息流、信号转导、生物识别化学、细胞生物学、分子生以及化学分子在这些过程中 8

物学等核心基础课程，以及的作用、核酸和蛋白质的折比较专业的选修课程，为学叠、化学遗传学及基因组学、生进入高层次学习深造提酶的三维结构、催化机制及调供条件。在原有课程实验保控、蛋白质与其他生物分子相留的情况下，在高年级开设互作用、药物的开发、用化学综合化学实验和综合化学生物学实验。 方法合成生物分子等。每个学校的主要领域和题目的选择与教师的研究兴趣密切相关。 ? 注重采用化学方法来解释和研究生物体系的内容,焦点? 加强实验教学。 主要集中在核酸、蛋白质和糖? 调整和融合知识体系。 类,这是整个学科的基础。 特点 ? 加强课程建设，强化课? 关注学科领域的前沿,教程之间的联系 师一般会给学生提供较多近 期发表的论文,进行专题研讨,这些必然指向学科的前沿。

对比分析：

2.1 开设时间和科研单位

开设时间：从上表可以看出化学生物学作为一个新兴的交叉学科，有着非常好的发展前景和实用价值，所以已经引起了国内外各个

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高校化学院系的密切关注，国内国外一些著名大学在院系和专业的设置上也做出了相应的调整，先后开设了化学生物学这一专业，而且从开设时间来看虽然晚了一些，但没有很大差别。

科研单位：在大学院系和科研单位方面，由于目前化学生物学的研究热度及实用性，国内研究机构和若干大学也分别出现了化学生物学研究中心、重点实验室和化学生物学系，并开始招收化学生物学专业的本科生和研究生。其中院系有最早湖北大学的试点班和北京大学的化学生物学系,研究机构有中科院建立的化学生物学联合实验室，山东大学微生物国家重点实验室建立的―工业生物技术与环境化学生物学‖研究组,华中师范大学组建的―农药与化学生物学‖教育部重点实验室等[3]。国外1995年Harvard大学率先将化学系改名为化学与化学生物学系，之后建立了―化学与细胞生物学研究所‖，随后还有美国加州Scripps研究所的Skaggs化学生物学研究所和康奈尔大学建立的化学生物学研究所等[3-5]。这一点上可以看出我国比较偏重于本国特色以及应用与化学生物学的融合，而国外更注重理论的研究。 2.2 课程对象及专业设置

课程对象：这方面国内采取的是本科、研究生、博士生兼备的方式，而国外对于开设了化学生物学课程的大学,该课程面向的对象主要是研究生,并且要求选课的学生具有良好的化学和生物学背景。 这个原因归结为：化学生物学是一门新兴交叉学科,涉及的面非常广阔，所以学生在选修化学生物学课程之前,必须有很好的化学知识背景和生物学知识背景,通常本科生要到高年级才能修完，而且本

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科阶段,主要任务是学习通识课程,对于自己学科和研究体系有一个大致的了解,从而培养一种科学的思维方式，还有救市这门课需要了解很多前沿知识,要关注新的研究动向,阅读大量文献，有时还需要通过实验来验证。从这些方面来看,学习这门课程比较适合于研究生。

由对比看出来，化学生物学在我国还在起步阶段，除了要发展自身的学科，更重要的是注重后备人才的培养和储备，研究生和博士生应该占据主要地位。

专业设置：多数学校的化学生物学专业设置在化学系，化学专业仍是其主导专业，在此基础之上来加强生物学知识。如浙江大学和中山大学等学校招生名称仍然是化学或应用化学，在其后注明为化学生物学方向[4]。而国外是直接在原有基础上更改，比如Harvard大学率先将其化学系改名为化学与化学生物学系[5]。重视程度不同。 2.3 课程设置和教学手段

国内在课程设置和教学上有如下特点[4]：

1）化学生物学的教材目前国内有《化学生物学导论》以及《化学生物学与生物技术》编)两本，而化学生物学实验的教材只有一本翻译过来的《化学生物学实验教程》可供参考。化学生物学等交叉课程教材的缺乏。

2）课程设置中与交叉学科相适应的课程占较大比重，包括生物无机、生物有机、生物分析、生物物理、天然产物化学以及化学生物学课程。

3）设置了一些与学科拓展相关的选修课程，包括高级化学、应

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用化学、生物技术和药学类的一些课程。

4）化学生物学专业包括化学类和生物类两方面的课程。化学类的核心课程与化学专业的基本一致，包括无机化学、有机化学、分析化学、物理化学和相应的实验课程，以夯实化学基础；而生物类课程的安排使得生物学的知识结构能够尽量完整，包括普通生物学、微生物学以及生物化学、分子生物学、细胞生物学和相应的实验课程。

5）在实验课程的设置上，较多学校采取了在综合化学实验中设置化学生物学实验部分或者单独开设化学生物学综合实验。

国外特点[5]：

1）化学生物学课程的教材选择是多样化的，没有统一的标准，界限也比较模糊，没有一所大学采用直接命名为―化学生物学‖的书作为教材，大多数是选择与其教学内容相关的教材。事实上，这些只算是与上课内容相关的参考书，不是真正的教材。

2）各个大学的开课方式主要有3种。一种是像哈佛大学那样，以讲授为主，结合讨论和相应的问题设置，以对某一课题提出研究计划的方式进行。另一种是像加州大学伯克利分校那样，先进行知识讲解，然后开设专题研讨课。第三，像耶鲁大学那样，在进行知识讲解的同时开设实验课。

3）每个学校的主要领域和题目的选择与教师的研究兴趣密切相关。教师的研究兴趣一般也是教师的专长，有利于教学知识的讲解以及讨论的展开，也利于启迪学生。

可以看出，国外大学化学生物学教材以及开设的与化学生物学相

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关的课程非常丰富，不限定范围，自由度比较高，而且课题选择与老师兴趣相关，可以更好的启发和教学。国内外都是理论课和实验课俱全，而且还开设了很多各有侧重的课程。在本科生阶段开设的化学生物学理论课和实验课是基础性很强的课程，主要是为学生打开化学生物学的大门。到了研究生阶段，这方面课程就各有侧重，比如有机化学与化学生物学、化学生物学与蛋白质组学，这些课程都是对本科课程的深入，反映出化学生物学涵盖的领域广阔。 2.4对比之后的启发与思考

1) 在教材选择方面，可以学习国外模式，在使用教材或参考资料时，不必要一定是书名为化学生物学的书籍。选择教材应该不拘一格，可以多种多样，最重要的是要根据教学的具体情况选择不同程度的材料，以及根据上课的内容选择与之相关的材料，这样有利于教学，可达到学好化学生物学这门强交叉性和综合性课程的目的。

2) 在学科构成上，我国的重点院校,常常按照学科的分类成立各种院系,按照学科的研究方向成立教研室或研究室,化学生物学研究室都基本放在化学系或化学学院，化学专业仍是其主导专业，在此基础之上来加强生物学知识[3]。很多学化学的不会转入生物学研究，这种设置造成研究室内的所有人员都从事同一个方向的研究,无法深入完成一个多学科、多方向的大型研究课题。所以不仅要注重化学、生物两方面知识和技能的复合，更重要的是思维方式的复合，即将传统的化学工作者―结构‖和―反应性‖的思维模式与生物工作者―生物化学功

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能和生物学功能‖的思维模式有机的结合起来[4]。

以上是我对文献的一些总结和个人的一些看法，想法还比较浅薄，总之，化学生物学的研究现在还是处于一个起步阶段，所以可以引用一些西方成功范例。取长补短，对自身学习会有很大帮助！

三、小分子探针药物研究方面的进展和展望

当今创新药物的发现越来越依赖于靶点的发现以及靶点与活性化合物作用模式的确定，化学小分子探针在这两方面的突出优越性使其成为药物化学的研究热点。在我所读的文献中，很大一部分内容都讲到了如何用化学生物学的方法来创造新药物。而化学生物学的核心就是―采用化学的手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能。‖而在我所读到的Schreiber的文章中也指出了小分子探针的巨大作用，所以我在这对小分子探针在药物研究方面的进展和展望作一个介绍。 3.1 药物研究与靶点

这是我从中国科学院上海药物研究所陈凯先教授的一份PPT中找到的关于创新药物研究流程图，从图中可清楚了解现代药物的发现过程，主要包括靶点的发现和确证、先导物的发现、结构优化、临床前及临床试验等阶段，其中正确的靶点识别是影响整个过程的关键步骤之一。

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图1 药物研究流程图

药物研究中最重要的是研究靶点，什么是靶点呢？靶点也称为受体，是指与药物分子在体内相互作用的功能性大分子，通常是某种蛋白质（绝大部分靶点是蛋白质）、核酸、离子通道或DNA等。药物分子在体内作用于靶点的特定部位，形成复合物，从而诱发生物化学及生理学上的变化，产生药物效应，达到治疗疾病的目的。若能发现这些靶点，就可以在此基础上建立相应的筛选模型，对活性化合物进行高效率的活性评价。从而促进先导物发现和结构优化的进程[6]。 3.2 小分子探针在靶点发现等方面的应用

何种蛋白质是针对某种疾病的小分子药物的靶点，在目前基因水平上的生物技术仍然无法解决。随着后基因时代的到来，人们逐渐

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认识到蛋白质才是生理功能的执行者，也是生命现象的直接体现者。因此针对药物发现的技术重心已经由基因组转向了蛋白质组[7]。利用化学小分子的多样性，选择适当的活性小分子，设计合成能够高选择性地探测蛋白质的功能、结构以及与活性小分子作用模式的探针——化学小分子探针，可以为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构，从而为创新药物的发现奠定基础

[8]

。

3.2.1什么是小分子探针

探针分子一般是以其母体化合物（最初的活性化合物）为基础，

根据初步的构效关系设计合成的。设计的探针分子应具有适当的活性，与靶点的作用机制应与母体化合物保持一致，在不影响其活性的条件下，选择在活性分子的适宜位置引入各个功能部位。活性化合物与靶点的作用方式主要有两种[6]：

1）活性化合物中含有某些反应基团，可以与靶点蛋白的活性部位发生反应形成共价键（如图2）因此这种结合非常稳定，是不可逆的；

2）活性化合物与靶点蛋白通过离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物，这种作用相对较弱、不稳定，是可逆的。

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图2 小分子探针作用机理[6]

分子探针可以快速、灵敏、实时获得这些信息，目前常用的分子探针有两种[7]：一种是Kramer等首次设计合成的分子信标核酸探针，它所具有的特殊发夹结构使之具有高度的特异性，能检测目标链中的单碱基突变。美国Florida大学的Tan等利用分子信标制作成了世界上最小的DNA分子马达。另一种核酸探针是能与蛋白质等配体专一、高效结合的Aptamer探针；利用Aptamer对靶分子的高识别能力和强亲和力，结合现有的核酸探针技术，已发展出灵敏，特异性的蛋白质探针。

3.2.2 小分子探针的作用

在药物发现过程中，化学小分子探针主要有以下几个方面的作用

[6]

：

1） 针对靶点已知的有药理活性的化合物，可以进行以下三个方面的研究：

? 了解药物分子与靶点作用部位的结构信息，为进一步的结构改造提供帮助；

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? 利用探针分子研究靶点蛋白在生理与病理状态下的分布情况，深入研究蛋白质的功能；

? 利用探针分子进行细胞或体内的标记实验，可能会发现一些与活性化合物有交叉作用的靶点蛋白，从而为已知的小分子药物可能产生的毒副作用提供预测。

2）对于体内作用靶点未知，有药理活性的化合物，特别是来自天然产物的活性化合物，可以将其设计成探针分子，通过对细胞或动物的标记实验来发现其体内的作用靶点，建立新靶点的筛选模型，为先导物的结构优化服务。 3.3 展望

以上就是我对小分子探针已有进展的初步了解和对知识简单的归纳总结，由上面可以看出化学小分子探针技术日趋成熟，在药物发现的重要环节如靶点发现及相关蛋白质功能的研究中起着越来越重要的作用，并且在这方面已经取得了一定的成果。但同时还有许多需要解决的问题。在此结合自己所看的文献和想法谈一下未来的发展： 1）虽然现在已经用小分子探针进行了大量研究，但如果能建立一个好的蛋白质定量分析的方法，比如在观察检测时能有更高灵敏度，更快，更准确，这样应该可以缩短药物研究周期。

2）正如前面所说，注重DNA、蛋白质与药物探针的作用机理的研究，并且找出可以按次序选择识别不同DNA和蛋白质的分子探针会有很大帮助。

3）蛋白质与探针分子的相互作用的研究涉及许多相关学科，就像课

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堂上所说应该在各学科间互补，加强各学科之间的协作，如生物学、化学、物理学及计算机科学等，必将推动这一研究领域的进步。 4）2003年之前化学小分子探针标记实验大部分还在体外进行，只能大致的揭示活细胞或体内蛋白质的功能状态。美国Scripps研究所Cravatt等将―click‖化学引入到小分子探针的设计中，在研究蛋白质组学的过程中能更真实的反映出活细胞或动物体内组织中蛋白质的功能状态，发现与疾病相关的靶点蛋白[6]。关于点击化学在我所读的文献中也出现过，当时不知道怎么翻译，查阅文献后知道Click chemistry(简称CC)，又称点击化学，是最近几年发展起来的一种化学合成新技术。2001年，美国Scripps研究所的Sharpless[9]等提出这一概念，是指具有以下特征的化学反应：反应原料易得，反应非常可靠，对氧气、水不敏感，产物立体选择性好、产率高，反应后处理及产物分离简单方便，一般不需要柱层析，反应副产物对环境友好。其中最重要的―click‖反应是指炔基在Cu(I)催化下与叠氮基形成稳定的1, 2, 3-三氮唑化合物(也称Huisgen 1, 3-偶极环加成)的反应，在组合化学、靶点导向的活性小分子合成及生物偶联技术等方面有着较好的应用，相信未来点击化学的应用可以很好的帮助我们了解体内蛋白质功能，找到靶蛋白。

5）在一些文献中也提到过中药与小分子探针，这是很好的发展方向，在我做过的关于电子鼻的调研中也有大量关于药和茶叶的研究，这是我国的特色，可以利用小分子探针与靶分子相互作用找到中草药活性成分的生物靶分子及其相互识别与相互作用，应该尝试运用化学的基

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本理论和方法，发现生物活性分子在生物体内的靶位点，并研究小分子探针与大分子相互作用的原理,探讨生物体系中分子识别和信息传递的机制，从而阐明中药中更多未知的机理。

参考文献：

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[6] 仇文卫，汤杰. 化学小分子探针在药物发现中的应用[J].化学前沿,

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