神经调节因子的生物学作用(3)

    5  NRG的神经保护作用

    XU等［12］研究表明，NRG1β介导的神经保护作用包括抑制凋亡和参与抗炎机制等。在大鼠大脑中动脉阻塞再灌注（MCAO）模型中，神经元损害开始于皮质下纹状体，这个阶段神经元损害发生在早期。随后几小时，梗死发展到边缘区域和大脑皮质，这时神经元损伤与凋亡和炎症反应有关。在MCAO最初损伤前注射NRG1β能够抑制皮质神经元细胞凋亡，而不能抑制纹状体神经元细胞凋亡，提示NRG1对延迟神经元死亡可能有特殊的作用，包括影响单核细胞的浸润、星形胶质细胞活性和细胞因子的产生。缺血介导的炎症反应结果之一是单核细胞的活化和浸润。实验结果显示，NRG1治疗组ED1阳性细胞在缺血区边缘很少［12］。NRG1抑制巨噬细胞的机制可能有多种，包括抑制血管壁上黏附分子的聚集、抑制趋化因子的产生、诱导巨噬细胞凋亡和抑制小胶质细胞活性。NRG1对短暂性局限性缺血的神经保护作用机制目前还不十分清楚，可能与干预核转录因子κB（NFκB）的效应有关［13］。

NFκB是许多炎症反应物质的转录因子，NRG1β可能通过可促进细胞存活的PI3K/Akt信号传导通路发挥作用［14］。NRG1β神经保护作用机制可能还包括对GABA和烟碱受体的调节、凋亡相关基因的调节、或BDNF等神经营养因子的诱导［15］。对NRG1β治疗的MCAO鼠脑基因表达研究表明，一系列与缺血损害相关的基因被诱导表达，包括胶质纤维酸性蛋白、白细胞介素1β和IL1受体，还有许多细胞活素、趋化因子、黏附分子、转录因子和与单核细胞活性相关的基因。在MCAO模型脑梗死区周围，神经保护和抗凋亡因子的表达上调发挥神经元保护作用［16］。神经生长因子在半影区和非缺血区的表达上调［17］，NGF受体、酪氨酸激酶A在缺血区和半影区也被诱导增多，BDNF mRNA的表达也被诱导。包括GDNF和其他因子在内的许多相似的神经保护因素已经发现［18］。

    6  NRG的其他作用

    对转基因和基因敲除小鼠进行分析时发现，NRG1信号传导通路对于心脏和乳腺的正常发育是必不可少的。缺失NRG1、ErbB2或ErbB4的胚鼠，将由于心室肌发育不全而夭折。MEYER等［19］采用同源基因重组方法，突变胚胎  1期郭云良神经调节因子的生物学作用3干细胞的NRG表皮生长因子（EGF）样结构基因序列，结果表明NRG阴性胚胎在胚胎11.5 d均死亡，在胚胎10.5 d，存活的胚胎心室小梁发育不良，心室和心房的内膜垫不紧密，形成心内膜垫的间质细胞减少，提示NRG在心脏发育中具有十分重要的作用。

    7  展望

    虽然NRG1对于施万细胞和少突胶质细胞谱系的建立具有相似的生物活性，但NRG1是否为CNS前体细胞的有丝分裂原，以及促进细胞增殖后是否有影响细胞分化等问题，还需进一步的研究。NRG1作为少突胶质细胞存活因子，可能会调节CNS中髓鞘形成细胞的数量。NRG2和NRG3均在CNS中表达，因此，有必要研究它们是否在少突胶质细胞的分化过程中也起作用。近来，NRG1对神经干细胞的调节作用已引起人们的关注。NRG1能够促进培养的小鼠纹状体神经干细胞增殖，促进神经干细胞向少突胶质细胞和星形胶质细胞分化，而对神经元的诱导分化没有影响［20］。NRG1的上述生物学功能提示其在神经系统再生过程中具有重要作用，对其进一步研究可能为神经系统损伤后的修复重建提供新的途径。因此，深入研究NRG1对脑梗死神经元保护和神经损伤修复的作用，具有广泛的临床应用前景。

    ［参考文献］

［1］HUANG Y Z, LIN M. Neuregulin/ErbB signal transduction pathway in the development of nervous system［J］. Acta Academiae Medicinae Jiangxi, 2001,41(2):1723.
［2］GASSMANN M, LEMKE G. Neuregulins and neuregulin receptors in neural development［J］. Cur Opin Neurobiol, 1997, 7(1): 8792.

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