银屑病治疗的研究进展

银屑病治疗的研究进展 本文关键词：研究进展，银屑病，治疗

银屑病治疗的研究进展 本文简介：摘要：银屑病是一种多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，目前尚不能根治。IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，针对这一通路开发出了一系列抗白细胞介素类生物制剂。其中包括作用于IL-17A的苏金单抗和艾克珠单抗；作用于IL-17受体的布罗达单抗；作用于IL-12/IL-23的P40亚基的u

银屑病治疗的研究进展 本文内容：

　　摘要：银屑病是一种多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，目前尚不能根治。IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，针对这一通路开发出了一系列抗白细胞介素类生物制剂。其中包括作用于IL-17A的苏金单抗和艾克珠单抗；作用于IL-17受体的布罗达单抗；作用于IL-12/IL-23的P40亚基的ustekinumab;作用于IL-23的P19亚基的Guselkumab、Tildrakizumab及Risankizumab.该类抗体表现出良好疗效，给银屑病的治疗提供了新的选择。

　　关键词：银屑病； 抗白细胞介素类抗体； 生物制剂； 作用机制； 临床研究；

　　银屑病是一种与T细胞介导为主的免疫功能紊乱的慢性炎症性疾病[1].目前已发现20余种与银屑病发病相关的基因，证实了银屑病发病具有遗传易感性[2].流行病学调查发现，全世界范围内银屑病的患病率为2.5%,中国人群中成人患病率为0.47%[3].银屑病病情顽固、易反复发作，同时与心血管疾病、糖尿病、肥胖症以及代谢综合征等疾病也密切相关，给患者的身心健康和生活质量带来了严重的影响[4].传统治疗药物如甲氨蝶呤、环孢素A、维A酸类、光化学疗法等治疗银屑病，部分患者效果欠佳且同时承担着长期毒性的风险[5].随着近20年肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂、抗白细胞介素抗体及小分子抑制剂等生物制剂的出现大大增加了银屑病的治疗效果，银屑病的治疗也发生着巨大的改变。其中白细胞介素类抗体是目前研究的一大热点，也是临床上目前上市品种较多的一类生物制剂。因此，本文将各白细胞介素类抗体治疗银屑病的的作用靶点、临床疗效及安全性作一系统综述，以期为临床应用提供依据。

　　1 IL-23/IL-17轴在银屑病发病机制中的作用

　　1.1 IL-23/IL-17轴概念

　　白细胞介素-23（Interleukin-23, IL-23）是IL-12家族中重要的促炎性细胞因子，主要由单核巨噬细胞和树突状细胞分泌，是由P19和P40（与IL-12共有）两个亚基通过二硫键组成的异二聚体，主要介导自身免疫疾病的发生以及参与机体控制感染[6].IL-23与受体复合物（IL-23R和IL-12Rb1组成）特异性结合后可激活下游的蛋白酪氨酸激酶2（JAK2），接着转录激活因子3（STAT3）被JAK2磷酸化，磷酸化后的STAT3具备了转移至Th17细胞核的能力和二聚化作用，STAT3转移至细胞核后将上调维甲酸相关孤儿受体C（RORC）的数量。RORC是Th17细胞内重要的转录调节因子，可以诱导下游靶基因IL-17A mRNA、IL-17F mRNA、IL-22 mRNA等的转录，从而促进IL-17、IL-22的生成[7].整个过程同时还能生成TNF-α、IL-6、IL-21等炎性细胞因子[8].

　　1.2 作用机制

　　IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路[9],白细胞介素类抗体通过阻断或抑制IL-23/IL-17轴中各个反应的进程，最终导致以IL-17为主的炎性细胞因子减少，从而达到控制银屑病症状和延缓疾病进程的目的。

　　2 临床应用

　　2.1 抗IL-17抗体

　　辅助性T细胞17（Th17）属于CD3+/CD4+T细胞亚群，主要分泌IL-17.IL-17家族成员包括六个亚型的配体（IL-17A至IL-17F），和五个受体（IL-17RA至IL-17RE），配体与受体以异二聚体复合物相结合的方式来发挥生物学效应[10].其中IL-17A与IL-17F在蛋白质序列上约有50%的同源性和相同的信号转导，两者可通过二硫化物连接形成异源二聚体，因此两者具有相似的生物学功能[11].IL-17是介导炎症反应的重要细胞因子，其中IL-17A是Th17的效应细胞因子，具有较强的致炎作用，在调节先天免疫和适应性免疫发挥着最关键的作用[12].研究发现，银屑病患者外周血及皮损皮肤中IL-17A含量显着升高[13].

　　2.1.1 苏金单抗（Secukinumab）

　　Secukinumab（AIN-457,Cosentyx?）是一种重组、高亲和性、全人源化单克隆免疫球蛋白G1κ抗体，2015年1月先后获欧盟和美国FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病。Secukinumab可选择性和IL-17A结合，从而很大程度阻断银屑病患者的炎症级联反应，且对其他的机体免疫功能影响较小[14].

　　有4项Ⅲ期临床研究对苏金单抗治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。各项研究纳入患者的年龄、病程、疾病严重程度及治疗周期等基线均衡有可比性。ERASURE研究[15]为多中心随机双盲试验，共纳入银屑病患者738例，随机分为苏金单抗150mg组、苏金单抗300mg组及安慰剂组，治疗12周末，三组银屑病皮损面积和严重性指数积分下降≥75%的人数（PASI75）比例分别为72%、82%和5%;IGA改善率分别为51%、65%和2%.安全性方面，Secukinumab治疗过程中无死亡病例出现，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、皮肤瘙痒、口咽痛。总不良反应发生率分别为60%、55%和47%,三组差异无统计学意义。本项研究提示，Secukinumab150mg和300mg剂量治疗中重度斑块状银屑病效果肯定，对斑块状银屑病症状具有明显的改善作用，且治疗过程中不良反应较为轻微，经对症治疗后，不影响患者的后续治疗。

　　FIXTURE研究[15]为多中心随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者1306例，在ERASURE研究的基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，治疗12周末，secukinumab 150 mg组、Secukinumab 300mg组和依那西普组的PASI75指标分别为67%、77%和44%,均显着高于安慰剂组（5%）；IGA改善率分别为51%、63%和27%,也显着高于安慰剂组（3%）。同时Secukinumab 150mg和300mg组PASI75指标和IGA改善率均显着高于依那西普组。安全性方面，Secukinumab治疗过程中无死亡病例出现，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节痛、腹泻、头痛和皮肤瘙痒。12周内总不良反应发生率分别为58%、56%和58%,安慰剂组为50%,差异无统计学意义。本项研究提示，Secukinumab治疗银屑病效果优于依那西普且短期内安全性较高。

　　FEATURE研究[16]为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者177例，随机分为Secukinumab 150mg组、Secukinumab 300mg组及安慰剂组，治疗12周末，三组PASI75指标分别为70%、76%和0%.本项研究提示Secukinumab治疗斑块状银屑病疗效肯定。JUNCTURE研究[17]为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者182例，分组方法与FEATURE研究一致，治疗12周末，三组PASI75指标分别为72%、87%和3%;IGA改善率分别为53%、73%和0%.本项研究提示，Secukinumab治疗中重度斑块状银屑病疗效较好。关于对Secukinumab治疗斑块状银屑病的临床研究汇总分析结果提示[14,18],在12周内，Secukinumab发生感染的风险较安慰剂高，但严重感染的发生率均较低（150mg组0.2%、300mg组0.1%）；52周内Secukinumab组发生感染的风险与安慰剂组相当。提示随着治疗的不断进行，Secukinumab治疗银屑病发生感染的风险也有逐渐降低的趋势。

　　2.1.2 艾克珠单抗（Ixekizumab）

　　Ixekizumab（LY-2439821,Taltz?）是一种重组、高亲和力、人源化IgG4单克隆抗体，选择性的结合IL-17A并抑制角化细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而降低银屑病患者的皮肤炎症反应[19].2016年3月在美国获批上市用于治疗斑块状银屑病。有3项Ⅲ期临床研究对Ixekizumab治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。常见不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑、头痛、关节痛等不良反应。

　　UNCOVER-1研究[20]中，将患者随机分为Ixekizumab q2w组（首剂量160mg,随后80mg,2周/次）、Ixekizumab q4w组（首剂量160mg,随后80mg,4周/次）、安慰剂组。治疗12周末，三组PASI75指标分别为89.1%、82.6%和3.9%;sPGA改善率分别为81.8%、76.4%和3.2%,Ixekizumab治疗银屑病PASI75指标和sPGA改善率均显着优于安慰剂组。本项研究结果提示，Ixekizumab治疗斑块状银屑病临床疗效较好。

　　UNCOVER-2,3研究[21]中在UNCOVER-1基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，每次给予该组患者依那西普50mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab组PASI75指标和sPGA改善率均显着优于依那西普组和安慰剂组。治疗期间无死亡病例报道，且各组严重不良事件发生率相当。本次研究结果提示，Ixekizumab较依那西普或安慰剂更加有效。

　　UNCOVER-J研究[22]是评价Ixekizumab治疗日本银屑病患者的疗效与安全性的随机开放性试验，该试验共纳入91例患者，其中斑块状银屑病患者78例、红皮病型银屑病患者8例以及脓疱型银屑病患者5例。首剂量Ixekizumab 160mg后，随后给予Ixekizumab 80mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab治疗斑块状银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病PASI75指标分别为98.7%、100.0%、80.0%.由于本次纳入研究的样本量较小，因此Ixekizumab治疗红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的疗效尚需更多大样本的临床研究予以进一步证实。

　　2.1.3 布罗达单抗（Brodalumab）

　　Brodalumab（AMG-827,Siliq?）是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，2016年7月，在日本获得全球首次批准，2016年7月19日获美国FDA批准上市。与Secukinumab和Ixekizumab的作用方式不同的是，Brodalumab竞争性结合IL-17A受体，从而抑制IL-17A的致炎作用[23].Ⅱ期临床试验结果显示其能有效缓解中重度斑块状银屑病患者的皮损症状[24].Papp等[25]对Ⅱ期临床试验结果进行了再次的分析，结果发现Brodalumab对之前无论有无生物制剂治疗或有无合并银屑病关节炎的患者均有效。常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、注射部位红斑、头痛等。

　　AMAGINE-1研究[26]为随机双盲Ⅲ期临床试验。将患者按1:1:1的比例随机分配至Brodalumab 140 mg组、Brodalumab 210 mg组和安慰剂组。治疗12周末，结果显示，Brodalumab140mg和210mg组PASI75指标和sPGA改善率均显着优于安慰剂组，差异有统计学意义。提示Brodalumab治疗银屑病有效。

　　AMAGINE-2,3研究[27]均为随机、多中心、双盲双模拟的Ⅲ期临床试验，将患者随机分配至Brodalumab 140mg组、Brodalumab 210mg、Ustekinumab组、安慰剂组。治疗12周末，两项研究结果均显示，Brodalumab与安慰剂相比PASI75指标差异有统计学意义；Brodalumab 210mg与阳性药物Ustekinumab组相比PASI100指标差异有统计学意义。进一步提示Brodalumab治疗银屑病有效且疗效优于Ustekinumab.值得临床注意的是，服用本药物可能会出现自杀倾向，增加自杀的概率。因此，经过权衡利弊，FDA最终在药品说明书添加了黑框的警告性信息，并对用药患者进行严密的监控，增加用药的安全性。

　　2.1.4 Bimekizumab

　　Bimekizumab是一种新型的人源化单克隆抗体，可选择性与IL-17A和IL-17F结合，对银屑病炎症反应起到双重抑制作用[28].Ⅰ期临床研究纳入了39例轻度银屑病患者，26例患者接受一系列有梯度剂量的Bimekizumab治疗（8-640mg）和安慰剂组治疗。通过PASI指标评价临床疗效，结果显示，高剂量组Bimekizumab（160,480,640mg）疗效显着优于安慰剂组。所有的剂量均有较好的耐受，在整个治疗过程中未见严重不良反应发生[29].

　　2.2 抗IL-12/IL-23抗体

　　2.2.1 优特克单抗（Ustekinumab）

　　Ustekinumab（CNTO-1275）是全人源化IL-12/IL-23的单克隆lgG1抗体，同时也是第一个作用IL-23/IL-17轴的生物制剂。IL-12和IL-23能促进T细胞分化为Th17和Th1,而Ustekinumab可与IL-12/IL-23的p40亚单位结合，从而减少Th1和Th17的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子的生成，达到治疗斑块状银屑病的目的[30].2009年9月获美国FDA批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤、环孢素A及光疗法等治疗效果不佳的成人中重度斑块状银屑病患者。一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究结果显示，Ustekinumab 45mg或90mg,4周/次，治疗12周末PASI75评分与安慰剂组比较，差异有统计学意义。该项研究证实了Ustekinumab治疗银屑病的临床疗效，同时初步确立了本品使用的适宜剂量和给药方法[31].同时，长期临床试验结果显示，服用本药过程中最常见的不良反应包括：上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、眩晕、腹泻等；严重不良反应有恶性肿瘤、严重感染、心血管事件等[32].一项关于Ustekinumab的荟萃分析[33],共纳入Ustekinumab治疗银屑病的Ⅱ期和Ⅲ期共4篇临床研究，结果显示，Ustekinumab治疗斑块状银屑病12周末疗效显着优于安慰剂，但90mg和45mg剂量疗效无显着性差异，且常见不良事件（上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛）发生率亦无显着性差异。治疗28周后，Ustekinumab 90mg组较45mg组在银屑病症状改善方面效果更好。

　　一项关于Ustekinumab与高剂量的依那西普（50mg,每周2次）治疗银屑病的临床研究[34]将银屑病患者随机分为Ustekinumab 45mg组、Ustekinumab 90mg组和高剂量依那西普组，严格按照制定的给药方案，治疗12周末，Ustekinumab 45mg（67.5%）和90mg（73.8%）治疗PASI75评分与高剂量依那西普比较，差异有统计学意义。继续对依那西普治疗无效的银屑病患者换用Ustekinumab继续治疗，12周末患者PASI75指标提升至48.9%.治疗期间各组患者总不良事件发生率和严重不良事件发生率相当。从而提示Ustekinumab治疗银屑病的临床疗效优于依那西普，在短期内安全性相当。Langley等[35]进行的一项临床研究发现，Ustekinumab改善银屑病患者的相关皮肤症状的同时，患者的抑郁、焦虑状态得到明显的改善，但系统免疫性指标无明显改善[36].

　　2.2.2 布雷奴单抗（Briakinumab）

　　Briakinumab是另一个抗IL-12/IL-23P40单克隆抗体，在一项Ⅲ期临床研究中有7例患者发生了严重的心血管事件，因此关于Briakinumab的临床试验已经停止[37].

　　2.3 抗IL-23P19抗体

　　2.3.1 Guselkumab

　　Guselkumab是一种高亲和力、全人源化IL-23P19单克隆IgG1/λ抗体。2017年7月获美国FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病。与ustekinumab不同的是，Guselkumab不影响辅助T细胞的免疫应答，故安全性更高[38].

　　VOYAGE 1[39]是Guselkumab的Ⅲ期临床试验之一，该试验为随机、双盲、阳性药物（阿达木单抗）对照研究，将银屑病患者随机分为Guselkumab组（329例）、阿达木单抗组（334例）、安慰剂组（174例），治疗16周末，Guselkumab组PASI 90指标（73.3%）显着高于安慰剂组（2.9%）和阿达木单抗组（49.7%）；总不良反应发生率分别为51.7%、49.4%和51.1%,严重不良事件发生率分别为1.7%,2.4%和 1.8%.48周时末，Guselkumab组和阿达木单抗组治疗总不良事件发生率（73.9% vs 74.5% ）和严重不良事件发生率相似（4.9% vs 4.5%），但Guselkumab治疗银屑病的临床疗效优于阿达木单抗。在48周治疗过程中，两药安全性相当，但Guselkumab的治疗效果更具优势。VOYAGE 2试验[40]是将Guselkumab治疗28周后达到PASI 90指标的患者以1:1的比例随机分为Guselkumab组和安慰剂组，安慰剂组治疗至48周后只有36.8%的患者维持PASI90指标，而Guselkumab组PASI 90指标维持在88.6%.同时我们将28周时对阿达木单抗治疗无反应（未达到PASI 90）的患者给予Guselkumab治疗，48周末，患者PASI 90反应的患者达到66.1%.NAVIGATE[41]对ustekinumab治疗无效的中重度的斑块状银屑病的患者予以Guselkumab治疗后显示出较好的临床效果。上述3个Ⅲ期临床试验提示，在48周内，Guselkumab治疗银屑病的临床疗效优于阿达木单抗，同时对阿达木单抗和ustekinumab治疗无效的银屑病患者也有较好的治疗效果。

　　2.3.2 Tildrakizumab

　　Tildrakizumab是一种高亲和性、全人源化的IL-23P19单克隆IgG1/κ抗体。reSURFACE 1[42]将患者按2:2:1的比例随机分为Tildrakizumab 100mg组、Tildrakizumab200 mg组和安慰剂组。治疗12周末，三组PASI75指标分别为64%、62%、6%;PASI90指标分别为35%、35%、3%;三组总不良事件发生率相当。reSURFACE 2[42]在之前的研究的基础上添加了依那西普组。治疗12周末，Tildrakizumab 100 mg、200mg、依那西普、安慰剂PASI75指标分别为61%、66%、48%、6%;整个治疗过程中最常见的不良反应为鼻咽炎，只有很少部分患者治疗期间出现严重不良反应。Tildrakizumab 100mg组有1例死亡报道，但是死亡原因不清楚。基于以上两个Ⅲ期临床试验结果提示，Tildrakizumab治疗银屑病的疗效优于依那西普且安全性较好，但剂量从100mg增加至200mg,Tildrakizumab的疗效未随之增加。Ⅱ期临床试验结果显示，经仪器检测接受Tildrakizumab治疗的银屑病患者46例出现耐药抗体，但只有10例患者发生了耐药抗体与药物中和的现象[43].

　　2.3.3 Risankizumab

　　Risankizumab是一种高亲和性、全人源化的IL-23P19单克隆IgG1抗体。Ⅱ期临床试验[44]将166例斑块状银屑病的患者随机分为Risankizumab 18mg组、90mg组、180mg组和ustekinumab组（根据体重给予45mg或90mg）。治疗12周末，Risankizumab 90mg组和180mg组疗效优于ustekinumab组（PASI75指标分别73.2%、80%、40%）。同时Risankizumab 18mg组PASI75指标低于ustekinumab组，但差异无统计学意义。维持治疗至48周，整个治疗期间无死亡病例出现，最常见的不良反应是鼻咽炎。经仪器检测接受Risankizumab治疗的患者有14%（124例）的患者出现了耐药抗体，但只有3例患者发生了耐药抗体与药物中和的现象。其中Ⅲ期临床试验正在进行中。

　　3 小结与展望

　　IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，基础研究已经证实TNF-α、IL-17、IL-6、IL-21等炎性因子参与到了银屑病发病机理中。随着抗白细胞介素类抗体的出现，长期以来依赖非特异性抗炎药及免疫抑制剂治疗银屑病的现状发生了巨大的改变，生物制剂已悄然成为治疗银屑病的重要手段。尤其是作用于IL-23P19和IL-17靶点的生物制剂，进入临床后展现出了传统抗银屑病药所不具有的显着疗效和安全性，特别在中重度银屑病患者的治疗上表现出了更为显着的优势。但因银屑病治疗周期长，因而需关注生物制剂的长期安全性，期待更多疗效显着、用药方便、副作用少的药物的不断上市，给广大银屑病患者带来福音。

　　参考文献

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